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Thèmes de recherche

Publié le 27 mars 2015

​​Cellules souches de l'épiderme : de la biologie fondamentale à l'identification de cibles moléculaires utilisables en médecine régénérative.

Notre laboratoire s'investit sur l'identification des déterminants moléculaires de la voie du TGF-β1, en particulier les facteurs de transcription capables de contrôler le statut d'immaturité et le potentiel régénératif des cellules précurseurs de l'épiderme, qui restent à ce jour partiellement connus chez l'humain. Les modèles utilisés en biologie cellulaire sont les cellules primaires isolées d'échantillons de peau à l'aide de marqueurs et les holoclones ; la kératinopoïèse est étudiée en peau reconstruite in vitro et dans le modèle des xénogreffes. Des études pan-génomiques menées au laboratoire ont permis d'identifier différents facteurs de transcription candidats originaux, liés à la voie du TGF-β1.
Coupe histologique de peau humaine un mois après greffe chez la souris nude​
Le décryptage du rôle de ces facteurs dans les précurseurs kératinocytaires montre qu'ils interviennent dans la régulation d'aspects clés de la biologie de ces cellules, tels que leur capacité d'auto-renouvellement, le maintien de leur immaturité et de leur aptitude à assurer un processus de régénération cutanée.
Cette recherche fondamentale est susceptible de conduite à l'identification de cibles moléculaires utilisables dans le domaine de la thérapie cellulaire cutanée. La possibilité de tirer profit du potentiel d'organogenèse des cellules souches présentes au sein de l'épiderme humain adulte pour des approches de médecine régénérative est validée, en particulier pour le traitement des grands brûlés. Cependant, les résultats obtenus suite à une greffe de peau reconstruite présentent une variabilité importante, notamment en raison d'un manque d'outils moléculaires permettant une fiabilisation d'étapes clés du procédé d'ingénierie tissulaire. Nos recherches menées dans ce contexte ont notamment abouti à établir une preuve de principe validant la possibilité de contrôler le degré d'immaturité de précurseurs kératinocytaires humains placés en situation d'expansion en culture. Le développement d'outils moléculaires permettant ce niveau de contrôle constitue un axe particulièrement pertinent pour parvenir à optimiser le potentiel régénératif de ces cellules.


Exploration des effets des radiations ionisantes sur les cellules souches des kératinocytes.

Alors qu'il est bien établi que les radiations ionisantes peuvent induire des cancers de la peau, principalement des carcinomes, le rôle des cellules souches des kératinocytes dans le processus de carcinogenèse reste mal connu. De plus, la question de l'induction de cancer par des faibles doses de radiation est une question ouverte, comme celle de la susceptibilité individuelle au développement des tumeurs.

a.       Comprendre la radiorésistance des CSK

Nos travaux ont permis de montrer que les cellules souches des kératinocytes humains sont plus radio-résistantes que les kératinocytes plus différenciés de la couche basale. En particulier, elles réparent mieux les dommages à l'ADN, grâce notamment à la voie de signalisation contrôlée par le facteur de croissance FGF2. Nous cherchons à comprendre par quels mécanismes s'établit cette radiorésistance. De plus, nous étudions les conséquences à long terme de cette radiorésistance, qui peut favoriser la cancérisation cutanée par le maintien dans la peau de cellules souches ayant conservé des dommages cellulaires suite à l'irradiation. Pour cela nous nous intéressons à l'instabilité génétique et épigénétique dans des modèles en culture ou après reconstruction cutanée.

Les cassures de l'ADN sont mises en évidence par les foci nucléaires H2AX-g dans les kératinocytes irradiés.

b.      Prédisposition aux cancers radio induits

Plusieurs gènes ont été décrits comme des cibles de la formation des carcinomes cutanés, notamment les protéines p53 et Patched1. Nous nous intéressons à Patched1, car des mutations dans ce gène provoquent le syndrome de Gorlin, caractérisé par une radiosensibilité immédiate et une forte prédisposition au carcinome cutané. Nous recherchons dans la voie contrôlée par Patched1, qui est le récepteur membranaire de Sonic Hedgehog (SHH), quelles sont les protéines impliquées dans ces deux types de réponse au stress génotoxique. Nous utilisons comme modèle cellulaire des fibroblastes et des kératinocytes issus de patients atteints du syndrome de Gorlin ainsi que des holoclones modifiés pour porter des anomalies spécifiques des certains acteurs clés de la voie SHH.

Nous appliquerons cette approche dans une étude qui vise à mieux définir la radiosensibilité individuelle dans une cohorte de volontaires sains.